一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法
专利类型：发明专利
语 言：中文
申 请 号：CN201711002210.4
申 请 日：20171024
申 请 人：重庆大学
申请人地址：400044 重庆市沙坪坝区沙正街174号
公 开 日：20180126
公 开 号：CN107629001A
代 理 人：王翔
代理机构：重庆大学专利中心 50201
摘 要：本发明公开了一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，该方法以图1所示化合物对氨基水杨酸为起始原料来合成乐伐替尼。本发明公开的方法反应条件温和，且无需特殊反应的设备，适用范围更加广泛。本发明公开的方法所用原料和试剂容易从市场购得，从而有利于降低生产成本。本发明公开的方法工艺操作简单，合成周期短，从而更适合于大规模、工业化生产乐伐替尼。本发明公开的方法不仅合成效率高，而且合成的乐伐替尼的纯度也很高。
主 权 项：一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)化合物Ⅱ的合成1.1)在容器A中加入溶剂后，再加入对氨基水杨酸和氢氧化钠，搅拌均匀，得到混合物A；所述溶剂包括丙酮、异丙醇或乙腈之中的一种；所述对氨基水杨酸和氢氧化钠的摩尔比范围为1︰2～1︰3；所述溶剂与对氨基水杨酸的体积重量比(mL︰mg)范围为1︰0.75～1︰0.5；1.2)在步骤1.1)中得到的混合物A中滴加硫酸二甲酯，滴加完成后得到混合物B；所述对氨基水杨酸与硫酸二甲酯的重量比为1︰2.11；1.3)将混合物B置于20～50℃条件下，4～6h后得到混合物C；1.4)将步骤1.3)中得到的混合物C进行过滤，将过滤后得到的固体进行洗涤、常温干燥，得到化合物Ⅱ；所述洗涤过程为：先使用质量分数5％的碳酸氢钠溶液进行洗涤，再使用水进行洗涤；2)化合物Ⅲ的合成2.1)在容器B中加入二苯醚，将容器B内的二苯醚预热到200～240℃后，加入步骤1.4)中得到的化合物Ⅱ和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯，反应30～60min后，得到混合物D；所述二苯醚与化合物Ⅱ的摩尔比为12.6︰1所述二苯醚与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的摩尔比为35︰3；2.2)将步骤2.1)中得到的混合物D进行搅拌，直至冷却到室温，得到混合物E；2.3)将步骤2.2)中得到的混合物E进行过滤，将过滤后得到的固体用乙酸乙酯进行洗涤、常温干燥，得到化合物Ⅲ；3)化合物Ⅳ的合成3.1)在容器C中加入步骤2.3)中得到的化合物Ⅲ和氯化亚砜，得到混合物F；所述化合物Ⅲ与氯化亚砜的重量体积比范围为(g︰mL)范围为1︰1.14～1︰1.2；3.2)将步骤3.1)中得到的混合物F置于80～110℃条件下反应5～12h后，得到混合物G；3.3)将步骤3.2)中得到的混合物G中加入萃取溶剂，滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值为碱性，分液后得到水相和有相机，将水相用萃取溶剂萃取两次后，合并有机相，减压浓缩有机相后得到粗品，重结晶得纯品化合物Ⅳ；所述萃取溶剂包括异二氯甲烷或乙酸乙酯；所述混合物G与萃取溶剂的体积比为1︰0.5；所述重结晶过程中使用的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的一种；4)化合物Ⅴ的合成4.1)在氨水中加入步骤3.3)中得到的化合物Ⅳ，得到混合物H；所述氨水与化合物Ⅳ的体积重量比(mL︰g)范围为5︰1～4︰1；4.2)将步骤4.1)中得到的混合物H置于50～80℃条件下，反应4～6h后，冷却至室温，得到混合物I；4.3)将混合物I中加入二氯甲烷，萃取三次后，得到化合物Ⅴ；所述混合物I与二氯甲烷的体积比为1︰0.5；5)化合物Ⅵ的合成5.1)在容器D中依次加入间氯苯酚、水、碳酸钠和氢氧化钠，得到混合物J，冷藏备用；所述间氯苯酚和水的物质的量和体积比(mol︰L)为1︰1.5；所述碳酸钠和氢氧化钠的重量比为2︰1；所述碳酸钠和水的物质的量和体积比(mol︰L)为1︰2；5.2)在容器E中加入对氨基苯磺酸、水、碳酸钠和亚硝酸钠溶液，得到混合物K；所述亚硝酸钠溶液的浓度为2.75mol/L；所述对氨基苯磺酸、水和亚硝酸钠溶液的重量体积(g:mL:mL)比为0.87︰7.5︰1；所述水和碳酸钠体积重量比(mL︰g)为25.8︰1；5.3)将混合物K降温至?5～10℃，滴加浓盐酸，反应30min～1h后，滴加步骤5.1)中得到的混合物J，反应4～8h，得到混合物L；5.4)将混合物L的pH值用浓盐酸调节至酸性后，加入甲酸铵和锌粉，反应5～8h，得到混合物M；所述甲酸铵和锌粉的重量比为1.9︰1；所述混合物L与甲酸铵的体积重量比(mL︰g)为10.7︰1；5.5)将混合物M进行过滤，将过滤得到的滤饼用水冲洗后，收取滤饼；在滤饼中加入二碳酸二叔丁酯和三乙胺，在常温下进行搅拌3～6h，得到混合物N；所述二碳酸二叔丁酯和三乙胺的重量比为1︰1.2～1:1.4；所述滤饼与二碳酸二叔丁酯的重量比为1︰1.83～1:2；5.6)将混合物N用水洗涤后，加入甲醇搅拌，减压蒸干，浓缩后得到化合物Ⅵ；所述混合物N与甲醇的体积比1︰0.5；6)化合物Ⅶ的合成6.1)在容器F中加入化合物Ⅵ、化合物Ⅴ、二甲基亚砜(DMSO)、碳酸钾和四丁基溴化铵，溶解后得到混合物O；所述化合物Ⅵ和化合物Ⅴ的重量比为1.149︰1；所述碳酸钾和四丁基溴化铵的重量比为2.1︰1；所述化合物Ⅴ和二甲基亚砜的重量体积比为1︰11.49～1:11.8；所述二甲基亚砜和碳酸钾的体积重量比(mL︰mg)为7.24︰1；6.2)将混合物O置于90～100℃条件下搅拌6～8h后，再将搅拌后的混合物O倒入水中进行搅拌，过滤、常温干燥后得到化合物Ⅶ；所述混合物O与水的体积比为1︰3～1︰3.5；7)化合物Ⅷ的合成7.1)在容器G中加入化合物Ⅶ和盐酸甲醇溶液，室温条件下反应3～4h后，得到混合物P；所述盐酸甲醇溶液的浓度为0.9mol/L～1mol/L；所述化合物Ⅶ和盐酸甲醇溶液的重量体积比(g︰mL)为1︰5；7.2)将混合物P中加入乙醚，搅拌10～30min后，过滤、常温干燥得化合物Ⅷ；所述乙醚与步骤7.1)中使用的盐酸甲醇溶液的体积比为3︰1；8)乐伐替尼的合成8.1)在容器H中加入二氯甲烷、化合物Ⅷ、羰基咪唑、环丙胺和三乙胺，得到混合物Q；所述二氯甲烷、环丙胺和三乙胺的体积重量比(mL:g:g)范围为55.55︰1︰4.43；所述化合物Ⅷ、羰基咪唑的重量比为1.17︰1～1.3:1；所述二氯甲烷和化合物Ⅷ的体积重量比(mL︰g)为9:1～10︰1；8.2)将混合物Q置于40～60℃条件下，搅拌4～6h后，使用水进行洗涤，减压蒸干，重结晶，得乐伐替尼；所述重结晶过程中使用的溶剂为甲醇。
关 键 词：发明公开;合成;反应;生产成本;图;抗癌药物乐;操作;氨基;水杨酸;化合物;有利于;购得;适合;降低;无需;温和;适用;简单;容易;特殊;
法律状态：公开
IPC专利分类号：C07D215/48(2006.01)I,C07D215/20(2006.01)I,C07C269/04(2006.01)I,C07C271/28(2006.01)I